3、类风湿性关节炎治疗药物:Pegsunercept 
    [化学名]:PEG-sTNF-RI(聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子1型受体
    [CAS]:330988-75-5
    [EN]:280303
    [开发公司]:安进公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床试验,适应症为类风湿性关节炎
[简介]:类风湿性关节炎标准的药物治疗包括应用非甾体类抗炎药(NSAIIDs)以及DMARDs类抗类风湿药。但是这些药物不能影响关节损伤的进程,长期耐受性和有效性也有限。因为类风湿性关节炎被认为是细胞因子功?#33450;?#20081;性疾病,研究人员已开始研发作用于免疫系统的药物作为治疗选择,特别是以与类风湿关节炎有关的细胞因子为靶点的药物开发。肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种前炎症因子,这种细胞因子在类风湿性关节炎患者体内过度表达,在该病的发生和进展中具有重要的病理学意义。?#31181;芓NF-α的产生或阻断TNF-α与其受体的相互作用是类风湿性关节炎治疗药物开发的热点。一种很有前途的该类种抗TNF-α药物是第二代的pegsunercept (PEG-s TNF-R1)。Pegsunercept是一种与聚乙二醇(PEG)结合的重组p55单体可溶性TNFⅠ型受体,该药在动物模型中仅引发最低限度的免疫反应,具有显著的疗效及最低的毒性。Pegsunercept单独使用及与其它抗风湿药联合使用时在病人中都显示出有效性,该药正在进行治疗类风湿性关节炎的Ⅱ期临床试验。
    [开发背景]:前炎症细胞因子TNF-α在类风湿性关节炎和其它炎症性自身免疫疾病的发展和恶化中具有重要的病理学意义。TNF-α在类风湿性关节炎病人体内过度表达,并在滑膜中,尤其是软骨-关节翳的连接处水平升高。TNF-α能导致类风湿性关节炎的进一步恶化。TNF-α与关节破坏有关,因为它能刺激骨和软骨的重吸收,通过?#31181;?#39592;胶原的合成而引起炎症并?#31181;?#39592;的形成,还引起类风湿性关节炎病人疲劳,不适,发热,贫血和恶病质。TNF-α是由三个相同亚单位组成的三聚体,当TNF-α与两种细胞表面受体之一(p55 (TNF-αⅠ)或P75 (TNF-αⅡ))结合后,受体进行二聚化,同时触发信号传导。天然存在的TNF-α?#31181;?#21058;由4个全长的亚基或仅由TNF-αⅠ的胞外区域组成,它们被称为TNF结合蛋白(TNF-bp)或可溶性TNF受体(sTNF-R1)。这些?#32959;?#22312;人类风湿性关节炎组织,血清,关节滑液中都有活性。此外,TNF-R1的存在与类风湿性关节炎的疾病活动有关。因此,?#31181;芓NF-α的产生或阻断TNF-α与其受体的相互作用是研发类风湿性关节炎治疗药物的热点。
Pegsunercept (PEG-sTNF-R1) 是第二代TNF-α?#31181;萍粒?#22312;治疗类风湿性关节炎和其他TNF相关疾病方面很有潜力。Pegsunercept是与聚乙二醇 (PEG) 结合的重组蛋氨酰p55单体可溶性TNFⅠ型受体,是第一代重组蛋氨酰人类TNF结合蛋白长效二聚体(PEG-rhTNF-bp)的?#33041;?#24418;式,第一代药物可有效降低类风湿性关节炎患者的关节肿胀和压痛,但会引起免疫反应而且不适合长期用药。相比之下,pegsunercept在动物模型中只引起轻微的免疫反应,疗效显著而毒性很低。Pegsunercept已被进一步研发用以治疗类风湿性关节炎。
    [药理学]:Pegsunercept与重组人类体外TNF-α  (Kd=557pM),大肠?#21496;?#20197;及CHO细胞表达的sTNF-R1 (Kd值分别为794和338pM) 都有高度亲和性。该药在L929细胞体外细胞毒活性检测中为阳性,该化合物的特异性活性平均值为0.88±0.18毫克/毫克,EC50的平均值为257.6±62钠克/毫升,相比之下,PEG-rh TNF-bp的特异性活性平均值和EC50平均值分别为1.2±0.066毫克/毫克和0.94±0.04钠克/毫升。此外,在类风湿性关节炎滑?#21512;?#32990;?#27835;?#20013;,pegsunercept (1 nM-10μM) 以浓度依赖的方式?#31181;?#20102;TNF-α诱导的前列腺素E2(PGE2;IC50=25nM)的产生。
Pegsunercept在几种动物类风湿性关节炎模型中都显示出有效性。在鼠佐剂诱发的关节炎动物模型中,pegsunercept治疗(9毫克/千克 s.c.,在诱导后的第9、11和13天给药)使鼠的爪肿胀和骨重吸收的AUC值分别降低60和96%。该药的血药浓度维持在10-12微克/毫升,没有发现抗体反应。同样地,在Ⅱ型胶原引起的鼠关节炎动物模型中,pegsunercept(3毫克/千克,每两天?#39592;?#27880;射给药)使关节炎的临床发生?#24335;?#20302;了75%。Pegsunercept 在此模型中并未引免疫反应。
    [药代动力学]:一项双盲、安慰剂对照、剂量渐增的Ⅰ期试验检查了20名活动性类风湿性关节炎患者在服用pegsunercept(10、30或60毫克/周s.c或800微克/千克 s.c. 每周两次)和rhIL-1ra(100毫克/天 s.c. 服用70天)后的药代动力学相互作用,结果显示联合用药并未改变任何一种药物的药代动力学。受试者在第1-15天单?#32963;?#33647;pegsunercept,从第16天开始多?#32963;?#33647;,?#20013;?周。Pegsunercept的稳态浓?#20154;?#29992;药剂量和用药?#24503;?#30340;增加而升高。Pegsunercept的血浆Cmax值与给药剂量成正比,并在给药后的48-72小时达?#20581;gesunercept与rhIL-1ra (1.28±0.35毫升/小时/千克)联合用药的血浆清除?#36866;?#20540;与在另一项试验中pegsunercept单独给药(1.14±0.35毫升/千克)所获得的数值相似。联合用药并未改变rhIL-1ra的Cmax或血浆清除率。
[安全性和耐受性]:一项有502名类风湿性关节炎病人参加的开放性试验显示了Pegsunercept(400或800微克/千克s.c. 每周一次,或300或600微克/千克,每周两次.)的长期安全性。这些病人的平均治疗时间为7个月,有86名病人因给药以外的原因中断了试验。Pegsunercept被认为是安全的并能很好地被耐受。有一名病人在pegsunercept最后一?#32963;?#33647;后因呼吸窘迫综合征而死亡。有53名病人报告?#25628;?#37325;的不良反应,其中9名病人中断了试验。然而,这9名病人中只有1人最后被确认为发生治疗相关的不良反应(贫血、瘀斑和恶性淋巴瘤)。在51名注射部位发生反应的病人中,只有23人被认为是与pegsunercept相关。实验室参数和生命指征都没有发生变化,也并?#37255;?#27979;出中和性抗体。ACR得分在这项扩展的试验中也继续得到改善。