来氟米特(LEF)是一种具有抗感染和免疫?#31181;?#20316;用的异嗯唑类抗风湿类药物。近几年,随着对其药理作用的深入研究,它的临床用途也逐渐扩大,在治疗自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等]和免疫介导性疾病(如肾炎肾病、移植排异反应等)方面均取得了良好的疗效。来氟米特(LEF)在胃肠黏膜与肝脏中迅速转变为活性代谢产物M1,其在人体内的t为15—18d,药物浓度?#20013;?#26102;间较长,保证了药物疗效的稳定,但也导致不良反应消退缓慢。来氟米特(LEF)的不良反应从上市起就受到各国药品管理部门和临床医师的重视。现将来氟米特(LEF)的不良反应详述如下。

1来氟米特(LEF)不良反应在各系统的表现
1.1皮肤系统来氟米特(LEF)在皮肤系统的不良反应包括接触性皮炎、真菌性皮炎、单纯性疱疹、带状疱疹、斑丘疹、皮肤节结、皮下节结、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症、脉管炎(包括皮肤坏死性脉管炎)等。澳大利亚药物不良反应公报2001年第20期第2卷报告,来氟米特(LEF)出现严重的皮肤反应,包括大疱疹(4例)、皮肤溃烂(2例)、史蒂文斯症(2例)、脉管炎(2例)、多型性红斑(1例)、皮肤坏疽(1例)。其?#26032;?#31649;炎、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症是来氟米特(LEF)治疗的并发症,是少见但严重的不良反应,可能会危及生命J。宋慧报道1例53岁女性患者,因类风湿性关节炎继发性干燥综合征,口服来氟米特(LEF),治疗中出现双手、足散发皮疹,伴瘙痒、作者单位:1o073O北京市,卫生部北京医院药学部?#30740;跡?#30382;疹逐渐发展?#20102;?#32930;及躯干,呈对称性。祖国友等报道1例16岁女性患者,无明显诱因逐渐出现颜面部蝴蝶样暗红色皮疹,伴颜面部及双下肢水肿,接受泼尼松、来氟米特(LEF)口服治疗中出现全身皮疹,伴瘙痒,进行性加重呈水疱疹。
1.2血?#21512;?#32479;来氟米特(LEF)出现血?#21512;?#32479;的反应是由于来氟米特(LEF)活性代谢产物M1的直接毒性作用,而且大部分血?#21512;?#32479;的不良反应为联用另一种缓解病情抗风湿性药物(DMARD)?#26114;?#25110;联合用药时。自2002—03—29—O5—31,加拿大卫生?#25239;?#25910;到99例怀疑与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告,其中严重反应79例,致死4例,涉及血?#21512;?#32479;反应20例。血?#21512;?#32479;反应包括白细胞减少(5例)、血小板减少(5例)、贫血(4例)、粒细胞减少(4例)、全血细胞减少(3例)、白细胞增多(2例)、再生障碍性贫血(1例)、溶血性贫血(1例)、直接Coomb8试验阳性(1例)、嗜酸粒细胞增多(1例)、鼻出血(1例)、淋巴细胞减少症(1例)、骨髓?#31181;?1例)、凝血酶原时间延长(1例)、紫癜(1例)。池迎迎报道1例55岁女性患者,因SLE、类风湿性关节炎和支气管扩张伴感染入?#28023;?#21475;服来氟米特(LEF)后血液检查,白细胞下降(由治疗前的11.8×10’/L降为2.5×10/L),停服来氟米特(LEF)后,白细胞恢复正常。
1.3呼吸系统临床试验资料显示,来氟米特(LEF)单独使用可引起肺炎,主要表?#27835;?#21628;吸困难、缺氧和肺浸润。新西兰不良反应监测中心(CARS)收到了7例接受来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤治疗引起肺炎的报道。来氟米特(LEF)在日本自上市至2004年11月底,服用过该药的5000例类风湿性关节炎患者中,有41例出现间质性肺炎(ILD)症状。其中23例有ILD病史或其他并发症,在治疗中ILD或肺?#23435;?#21270;加重,l6例死亡。2006年l2月澳大利亚药物不良反应委员会(ADRAC)收到669例患者发生与使用来氟米特(LEF)有关的不良反应,并有142例出现呼吸系统症状。其中22例报告出现1种或1种以上严重反应:肺炎(8例)、ILD(9例)、肺浸润(4例)和肺?#23435;?#21270;(3例)。加拿大Suissa等为评估ILD的风险性做了一项流行病学的研究,调查了1998—09到2003一l2—3l间62734例服用过DMARD的类风湿性关节炎患者。其中74例出现严重ILD,并且ILD的风险随来氟米特(LEF)的使用而增加[相对危险度(RR)为1.9;95%CI为(1.1,3.6)],这种增加与使用甲氨蝶呤无差异[RR为1.4;95%CI为(0.8,2.3)]。但是,经统计学?#27835;?#23545;于先前未使用甲氨蝶呤或无ILD病史的患者,甲氨蝶呤治疗组出现ILD的风险增加[RR为3.1;95%CI为(1.5,6.4)],来氟米特(LEF)治疗组则不会增加风险[RR为1.2;95%CI为(0.4,3.1)]。对于先前使用甲氨蝶呤或有ILD病史的患者,来氟米特(LEF)治疗组的风险大大增加[RR为2.6;95%CI为(1.2,5.6)],甲氨蝶呤治疗组则有所降低[RR为0.4;95%CI为(0.2,0.9)]。
1.4肝肾损害截至2002—05—31加拿大卫生部收到的99例怀疑与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告显示,来氟米特(LEF)可引起严重的肝损害,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(8例)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(7例)、肝功能异常(3例)、碱性磷酸酶(AKP)升高(2例)、一谷氨酰基转移酶(一GT)升高(2例)、肝?#24178;?#39640;(1例)、病毒性肝炎(1例)。。来氟米特(LEF)应用于肝移?#19981;?#32773;可引起肝?#24178;?#39640;,同等剂量下,血清肌酐(Scr)>264.3Ixmol/L的肾移?#19981;?#32773;血药浓度高,?#31227;?#34880;发生概率大。血Scr<264.3Ixmol/L者肝、肾移植耐受性好,当血药浓度<80L时,不良反应发生率<15%,Scr>264.3Ixmol/L时通常需将血药浓度降至60L以下。Haydar等133则报道了1例70岁男性患者口服超剂量的来氟米特(LEF)后,导致慢性可逆的肾功能损害,后发展成急性,最后进展为?#25163;?#24615;肾炎。
1.5消化系统来氟米特(LEF)消化系统的不良反应包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、胃灼?#21462;?#22823;肠炎、便秘、食管炎、肠胃胀气、胃炎等。本品引起腹泻的概率≥3%,症状经常随时问或抗腹泻药物治疗而改变,如果?#20013;?#33145;?#28023;?#24212;减少来氟米特(LEF)的剂量。池迎迎报道1例62岁男性患者,因类风湿性关节炎入?#28023;?#38500;给予抗感染、镇痛外,并服用来氟米特(LEF)20mg/d,服药后半月余,每天腹泻4—5?#21361;?#20276;腹痛,大便由咖啡色逐渐变为血样大便。
1.6致继发性?#31449;?#26469;氟米特(LEF)引起月经周期紊乱的发生率为1%~3%。闵伟琪报道1例38岁女性患者,因类风湿性关节炎入院开始口服依托度酸缓释片、来氟米特(LEF)及甲氨蝶呤。治疗5个月后出现月经周期明显延长,由原来的25d延长至35—40d,月经量明显减少,并最终停经,停用来氟米特(LEF)2个月后恢复正常。
1.7神经系统Cabelle等”发现,2例女性患者经来氟米特(LEF)治疗5个月后出现感觉运动性轴突型多发性神经病变。患者的病原学检查无异常,在停用来氟米特(LEF)后症状迅速改善。本项研究结果高度提示,IEF是导致轴突型感觉运动神经病变的原因,而有关该药良反应的发生率尚不清楚。
澳大利亚药物不良反应公报报告,自2000年来氟米特(LEF)获准在澳大利亚用于治疗活动性风湿性关节炎以来,ADRAC至今接到了659例与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告中,有30例发生神经或外周神经病变,其中24例仅服用来氟米特(LEF)。这些患者的年龄在33—90岁,在这些有神经或外周神经病变的患者中,有24例每Et服用来氟米特(LEF)的剂量为20mg,1例为30mg,1例为l0mg,其余病例未?#24471;?#21058;量。有2l例患者出现不良反应的时间是在用药后2周一20个月,大多数患者表?#27835;?#36215;病隐袭的双侧脚或手麻木、感觉减退、感觉异常或烧灼感。临床上也观察到来氟米特(LEF)可引起轻触觉和针刺觉的减?#37232;?#36828;侧的振动觉也相应减?#37232;?#29978;至有1例出现了足下垂。此外,有的患者表?#27835;?#33137;反射减弱或消失。9例神经传导的研究显示,来氟米特(LEF)可致感觉或感觉运动神经病变,并且在一些病例中还显示该不良反应的进展与?#20013;?#29992;药相关。报告中有6例停用来氟米特(LEF)后不良反应消失,其中3例使用了消胆胺加快机体对来氟米特(LEF)的清除,还有l5例未康复,其他的结果未报道。
使用来氟米特(LEF)后引起外周神经?#24202;?#22312;停药后恢复,提示两者有因果关系。但类风湿疾病自身?#19981;?#22240;脉管炎而存在感觉?#33450;?#31070;经病变,与临床症状有几分相似,因此确定这种关系应十分慎重。如果确是因该药引起的,在停药后症?#32431;?#20197;逆转”J。

2来氟米特(LEF)的合理应用
2.1正确掌握适应证来氟米特(LEF)用于治疗成人类风湿关节炎,包括其他药物治疗无效或对其他药物禁忌的患者。来氟米特(LEF)对免疫缺陷状态(如AIDS)、?#32431;?#21046;的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良等患者慎用;白细胞减少症,中性粒细胞减少症,肝、肾功能严重损害者禁用;孕妇或尚?#24202;?#21462;可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用;对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究,故年龄<18岁的患者,建议不要使用本品。建议已有ILD或肺?#23435;?#21270;病史以及有呼吸器官疾病的患者不要服用本品。

2.2正确联合用药
2.2.1来氟米特(LEF)与其他?#21619;?#24615;药物的联用来氟米特(LEF)和其他?#21619;?#24615;药物(如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药)合用可能增加不良反应。同时也应考虑到即使中断来氟米特(LEF)治疗,但?#24202;?#21462;消除措施就接着服用这些药物,同样有可能增加不良反应。ADRAC告诫医师对于应用来氟米特(LEF)的患者同时使用甲氨蝶呤更易产生不良反应。苏州长征一欣凯公司公布了截止2006—02—28,来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤各种用药方法的不良反应谱及相对风险系数,该公司?#19981;?#25910;40241例患者的“安全性观察”表,经计算机统计处理发现有超过112种的联合用药方式,其中来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤联合用药的主要方式共有33种,16066例。通过对不良反应谱的?#27835;?#21457;现,联合用药的品种越多,用药方案越复杂,出现不良事件的概率就越多,RR越大。而少数几种药物的联合使用,则不会增加不良反应的发生率。如来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+柳氮?#21069;?#21537;啶(SSZ)的RR仅为0.89,来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤的RR为1.79,而来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+金制剂+其他的RR升高到l3.15,来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+泼尼松+罗非昔布的RR则高达22.3l,随着联合用药种类的增加,不良反应的发生率也大大增加。因此,应尽量减少来氟米特(LEF)与多种其他?#21619;?#24615;药物的联用。
2.2.2来氟米特(LEF)与白?#32959;?#33527;(帕夫林)的联用在欣凯公司收集的超过112种联合用药方式中,来氟米特(LEF)与帕夫林联合用药的主要方式共有13种,3531例。值?#31859;?#24847;的是:一些传统意义上能减少不良反应的中成药,在这个观察中并未发现有减少不良反应的作用,相反还大幅提高了RR,显示联合用药的风险增加。尤其在肝?#24178;?#39640;的方面,也显示出了这个特点,使肝?#24178;?#39640;的可能性增加了近3倍。因此当两药合用时应慎重。

2.2.3来氟米特(LEF)与利福平的联用来氟米特(LEF)和多剂量利福平联合应用,来氟米特(LEF)代谢产物M1峰浓度?#31995;?#29420;使用升高了约40%,随着利福平的使用,M1血浆浓度可能继续升高,因此当两药合用时应慎重。

2.3使?#31859;?#24847;事项来氟米特(LEF)可引起肺炎,其症状有呼吸困难、?#20154;浴?#21457;?#21462;?#30130;倦、体重减轻和流感等,?#32531;?#24555;速进展为急性呼吸窘迫综合征,所以早期的诊断很重要。本品在治疗过程的任何时间都可能引起ILD,因此用药时必需严格进行肺功能检测,包括x线检查。若出现新的或恶化的肺部症状(?#20154;浴?#21628;吸困难),应考虑停药。医生开处方后应加强对患者的用药观察,及时监测药品的不良反应“。皮肤和(或)黏膜反应会增加出现严重不良反应的风险,因此只要出?#21046;?#32932;和(或)黏膜反应,应停用来氟米特(LEF),且应用消胆胺8g3?#21361;痙或活性炭50g4?#21361;痙加快来氟米特(LEF)的清除。完全清除过程需11d,可能会根据临?#19981;?#23454;验室数据有所调整。在来氟米特(LEF)使用前应进行血细胞计数检查,最初的6个月每月检查1?#21361;院?—8个星期检查1次。若与甲氨蝶呤和(或)其他免疫?#31181;?#21058;联用,应每月检查1?#21361;?#38271;期监测。先前存在贫血、白细胞减少症和(或)血小板减少症及骨髓功能损害或骨髓?#31181;?#30340;患者,发生血?#21512;?#32479;反应的风险增加。如果服药期间出现白细胞下降,调整剂量或中断治疗的原则如下:(1)若白细胞不低于3.0×10/L,继续服药观察;(2)若白细胞在(2.0—3.0)×10/L,减半量服药观察。继续用药期间,多数患者可以恢复正常。若?#24202;?#30333;细胞仍低于3.0×10/L,中断服药。(3)若白细胞低于2.0×10/L,中断服药。建议粒细胞计数应不低于1.5×10/L。因临床试验发现来氟米特(LEF)可引起一过性的ALT、AST升高,必须在用药前检查ALT、AST,并每月或更频繁地监测,至少前6个月应如此。如果稳定,?#38498;?#27599;6—8个星期监测1次。若来氟米特(LEF)和甲氨蝶呤联用,ALT、AST及血清清蛋白必须每月监测。如果用药期间出现ALT或AST升高,调整剂量或中断治疗的原则:(1)如果ALT或AST升高在正常参考值的2倍以内(<80U/L),继续观察,2~4个星期?#24202;欏?2)如果ALT或AST升高在正常值的2~3倍(80~120U/L),减半量服用,继续观察,若ALT或AST继续升高或仍然维持80~120U/L,应中断治疗。(3)如果ALT或AST升高超过正常参考值的3倍(>120U/L),应停药观察。停药后若ALT或AST恢复正常可继续用药,同时加强护肝治疗及随访,多数患者AIIT或AST不会再次升高。

来氟米特(LEF)作为一种抗感染和免疫?#31181;?#20316;用的DMARD,在临床应用广泛。由于其不良反应发生率较高,?#20063;?#21450;全身众多组织、器官。因此,临床医生在合理利用其良好的疗效为患者治病的同时,应密切关注药物在治疗中所引起的各种不良反应,做到安全合理地使用来氟米特(LEF),减少因药物不良反应造成的危害。