[摘要]?#24247;模?#35266;察吡罗昔康透皮控释贴片治疗骨关节炎的疗效和安全性。方法:研究采用多中心、随机、单盲、阳性药(双氯芬酸乳胶)平行对照。230例膝骨关节炎患者?#27835;?#20004;组,吡罗昔康贴片组116例,双氯芬酸乳胶组114例。吡罗昔康贴片2日一贴,贴于患处,双氯芬酸乳?#21644;?#20110;患处,tid,连续使用14 d。主要疗效指标为靶部位休息痛和活动痛VAS评分。次要疗效指标为疗效的综合评价,患者对疗效的总体评价,药物起效时间,疼痛消失时间,肿胀和压痛评分变化。安全性指标为血尿常规、肝肾功能、心电图等和用药部位皮肤的刺激性及全身不良反应。结果:(FAS人群)试验组和对照组的休息痛VAS评分分别下降了2.43和1.14分(P<0.05)。两组活动痛VAS评分分别下降了3.41和1.99分(P<0.05)。疗效综合评价两组的有效率分别为71.55%和51.75%(P<0.05)。患者对疗效的综合评价两组分别为92.24%和77.88%(P<0.05)。两组首?#32963;?#33647;后疼痛缓解率、压痛评分和肿胀评分的变化有统计学差异。两组疼痛消失时间无统计学差异。安全性指标两组无统计学差异。PP?#27835;?#32467;果和FAS结果一致。结论:吡罗昔康贴片治疗骨关节炎在多项疗效指标结果优于双氯芬酸乳胶?#31890;?#23433;全性与双氯芬酸乳胶剂相似。

   骨关节炎(OA)是临床常见的慢性复发性疾病,在中老年中发病率较高。由于伴随关节?#33450;?#32452;织肿胀、疼痛、僵直、变形和功能障碍,给患者带来极大痛苦,生活质量受到极大影响。非甾体抗炎药(NSAIDs)是此类疾病的一线治疗药物,但长期或大剂量口服常可导致胃肠道不良反应如胃溃疡、穿孔及出血。韩国SK化工株?#20132;?#31038;(SK Chemicals)于1996年上市了吡罗昔康透皮控释贴片,这是第1个治疗关节炎的贴片。该药可减少NSAIDs的胃肠道不良反应,目前在韩国已成为治疗骨关节炎和急、慢性疼痛(腱鞘炎、肌痛、骨关节痛、外伤后及骨折愈合后引起的疼痛)的外用剂型的首选用药。本临床研究采用多中心、随机、单盲、阳性药平行对照试验方法,以双氯芬酸钠乳胶剂为阳性对照,对吡罗昔康贴片治疗中国骨关节炎患者的疗效和安全性进行评价。

对象和方法
1、病例选择
1.1 入选标准 ①年龄30~75岁,?#20449;?#22343;可。②膝骨关节炎患者。③休息痛或活动痛VAS评分≥4分。④患者签署书面知情同意书。
1.2 排除标准 ①孕妇和哺乳期妇女。②已知对本品、双氯芬酸二乙胺或对乙酰氨基酚过敏者。③有皮肤过敏史者或用药部位皮肤有破损者。④治疗前1周?#30740;?#38024;灸、介入及?#26893;?#23553;闭治疗。⑤治疗前1周皮质激素治疗者(包括全身及?#26893;?#22806;用)。⑥患有或曾经发生过阿司匹林敏感性哮喘的患者。⑦服用阿司匹林或其他NSAIDs后曾引起荨麻疹、鼻炎和血管性水肿的患者。⑧患有严重的胃脏、肝脏、肾脏和心脏功能损害者。⑨患有严重的代谢性疾病、内分泌疾病及凝血机制异常者。⑩患者理解、交流?#26114;?#20316;不够,不能保证按方案进行治疗及随访者。⑩试验前3个月内参加过其他临床研?#24247;?#24739;者。
   本研究共入组病例数230例,随机分两组,吡罗昔康贴片组1 16例(试验组),双氯芬酸组114例(对照组),试验组由于不良反应脱落2例,对照组脱落2例(患者不同意继续参加研究和违背试验方案)。经审核230例受试者全部进入全?#27835;?#38598;人群(FAS人群)和安全性?#27835;?#20154;?#28023;?#20854;中221例进入符合方案集人群(PP人群),两组分别为1 1 1和110例。
   试验组男30例,女86例,对照组男19例,女95例,两组受试者性别?#26893;?#27604;较差异无统计学意义(x2=2.900,P=0.0886)。年龄<50岁的受试者试验组为25例,对照组为31例,年龄≥50岁的试验组为91例,对照组为83例,两组受试者年龄?#26893;?#27604;较差异无统计学意义(x2=0.993,P=0.318 9)。治疗前试验组和对照组心率分别为(72.94士7.71)和(75.07土8.09)次·min~,组间差异无临床意义。试验组和对照组受试者的病史(病程、关节功能分级)、合并疾病和症?#27425;?#32479;计学差异,既往治疗史中除理疗疗效在两组间有差别外,其他指标均无差别(P>0.05),两组具有可比性。

2、研究设计
   本研究采用多中心、随机、单盲、阳性药(双氯芬酸乳胶)平行对照试验方法。由于2种外用制剂的包装和用法差别较大,难以采用双盲双模拟的试验方法。为了更客观的评价试验药物的有效性和安全性,将试验药或对照药分别放在外包装完全相同的?#33014;心冢?#20855;体用药说明放在?#33014;心凇?#20855;体研究者不进行药品的发放和回收,只负责对病例进行观察,每次访视时,研究者只询问疗效,不得问患者用药方法和药物名称。为避免研究医生揭盲,向患者交代每次访视时要将贴片揭去或将凝胶拭去。

3、用药方法
试验药物:吡罗昔康贴片。选择疼痛较严重的单侧膝关节,?#26893;?#22806;用,将本品贴敷于患处,2日1次,每次1贴,连续用药14d。阳性对照药:双氯芬酸二乙胺乳胶剂,商品名:双氯芬酸,规格:20g:0.2g。选择疼痛较严重的单侧膝关节,?#26893;?#22806;用,每次使用本品约5 em,均匀涂于患处,tid,连续用药14 d。

4、疗效指标及评价标准
4.1 主要疗效指标 主要疗效指标为靶部位休息痛和活动痛的VAS(visual analysis score)评分。评分标准如下:①休息?#24202;?#29992;视觉模拟评分法(VASIOem)。②活动痛 采用视觉模拟评分法(VASIOem)。③压痛 按下列4级分度记录疼?#24202;?#20301;的压痛指数:压?#24739;?#30140;?#24202;?#20301;,问患者是否疼痛,表示无疼痛为0分;疼痛为1分;患者主动诉痛,皱眉为2分;患者退?#37232;?#20026;3分。④肿胀按下列4级分度记录疼?#24202;?#20301;的肿胀指数。0级:无肿胀;1级:轻度肿胀;2级:皮纹消失或静脉条索状改变;3级:有水泡或触及静脉结节。
4.2 次要疗效指标 ①对疗效的综合评价。无效:临床症状和体征的改善率<30%。进步:改善率30%~50%。有效:改善率50%~75%。显效:改善率≥75%。总有效率=(显效+有效+进步)/总例数X 100%。②患者对疗效的总体评价。按5级评价。1分:很差;2分:差;3分:一般;4分:好;5分:很好。3分以上为有效,计算有效率。③药物起效时问。根据患者日记卡的记录,自首次用药后VAS评分下降≥2分即认为疼痛缓解、药物已起效,相对应的时间为疼痛缓解时间,?#24067;?#33647;物起效时间。④停药率及平均用药时间(疼痛消失时间)。记录2组患者不同时间因疼痛消失而停药的病例数,同时计算2组的平均用药时间。

5、安全性指标
   血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、尿妊娠试验(育龄妇女)、生命体征;用药部位皮肤的刺激性;全身不良反应和严重不良反应。实验室检查、心电图、生命体征于入组前、试验结束后进行评定;对用药部位皮肤的刺激性、全身不良反应和严重不良反应于每次访视时进行评定。

6、统?#21697;治?br />    采用SAS 8.02软件进行统?#21697;治觥AS评分比较采用协方差?#27835;?ANCOVA),有效率比较采用x2检验,P≤0.05认为差别有统计意义。

结果
1、主要疗效指标 靶部位休息痛和活动痛VAS评分?#36879;?#21892;率比较表(FAS人群)结果见表1,吡罗昔康贴片的VAS评分下降大于双氯芬酸乳胶?#31890;?#32452;间比较有统计学差异(P<0.01)。PP人群与FAS人群结果一致。

2、次要疗效指标
2.1 疗效综合评价FAS人?#28023;?#23545;照组和试验组中显效者分别为5例(4.39%)和14例(12.07%),有效为25例(21.93%)和44例(37.93%),进步为29例(25.44%)和25例(21.55%),无效为55例(48.25%)和33例(28.45%)。显效率分别为4.39%和12.07%,有效率分别为51.75%和71.55%,采用CMH检验分别进行四级评定和两级评定,结果均有统计学意义(P<0.05)。PP人群与FAS人群结果一致。
2.2 患者对疗效的总体评价 FAS人?#28023;?#23545;照组和试验组患者对疗效的总体评价为“很好”的分别为4例(3.54%)和25例(21.55%),认为好的为34例(30.09%)和51例(43.97%),认为一般的为50例(44.25%)和31例(26.72%),认为差的为19例(16.81%)和9例(7.76%),认为很差的两组分别为6例(5.31%)和0例(0%)。有效率分别为77.88%和92.24%,采用CMH检验分别进行四级评定和两级评定,结果均有统计学意义(P<0.05),PP人群与FAS人群结果一致。
2.3 药物起效时间 首?#32963;?#33647;后药物起效时间试验组显著小于对照组(P<0.01),详见表2。PP人群的结果与FAS人群结果一致。

2.4 疼痛消失时间 FAS人?#28023;?#23545;照组在治疗后10 d时有1例患者疼痛消失,疼痛消失率为(0.88±0.87)%,一直至治疗14 d,疼痛消失的患者例数未见增加。试验组在治疗后5 d时有1例患者疼痛消失,疼痛消失率为(0.86±0.86)%,在治疗后7,10,12,14 d时累积疼痛消失率分别为(1.72±1.21)%,(2.59±1.47)%,(2.59±1.47)%和(5.17±2.06)%。采用Log—Rank检验,两组疼痛消失时间无统计学差异(P=0.058 7)。PP人群的结果与FAS人群结果一致。
2.5 压痛 FAS人?#28023;?#20004;组治疗后压痛评分与治疗前相比均有统计学意义(P<0.05),治疗后对照组和试验组的压痛评分分别为(0.96±0.65)和(0.76±0.57)(P=0.017 5),对照组和试验组治疗后与治疗前压痛评分的差值分别为(0.38±0.59)和(0.66±0.66),两组比较有统计学意义(P=0.002 8),吡罗昔康贴片组治疗后压痛评分下降大于扶他林乳胶剂组。PP人群的结果与FAS人群结果一致。
2.6 肿胀 FAS人?#28023;?#20004;组治疗后肿胀评分与治疗前相比均有统计学意义(P<0.05),但治疗后两组间肿胀评分以及治疗后与治疗前肿胀评分的差值比较均无统计学意义(P>0.05),结果见表3。PP人群的结果与FAS人群结果一致。

 

3、安全性评价
3.1 对皮肤的刺激性反应 对照组有1例(0.88%)出现与药物相关的皮肤刺激反应,表?#27835;?#36731;度瘙痒和轻度发红,试验组有3例(2.59%)出现与药物相关的皮肤刺激反应,表?#27835;?#36731;中度瘙痒、轻中度发红和中?#32676;?#26001;,停药后消失。两组皮肤刺激性反应的发生率比较无统计学差异。
3.2 全身不良 反应在本研究过程中,对照组有2例(1.75%)出?#26893;?#33391;反应,1例表?#27835;?#36731;度牙龈炎、1例表?#27835;?#20013;度咽炎,试验组有4例(3.45%)出?#26893;?#33391;反应,1例表?#27835;?#36731;度牙龈炎、1例表?#27835;?#36731;度脚痛、中度头痛、中度心悸、1例表?#27835;?#36731;度肝酶升高、1例表?#27835;?#36731;度心?#37322;礎?#19978;述不良反应均与试验药物无关或可?#33450;?#20851;。两组全身不良反应的发生率比较无统计学差异。
3.3 生命体征 在本研究观测的生命体征指标中,试验前两组间心率比较以及对照组试验后与试验前心率比较有所降?#20572;?#20294;变化幅度较小,属于生理范围内的正常波动,无?#23548;?#30340;临床意义。其他指标治疗?#26114;?#22343;在正常范围内波动,不具有临床意义。
3.4 心电图及实验室检查 治疗后所有受试者血常规检查均未见异常。其他实验室指标的变化均不具有临床意义。本次临床研究中无严重不良反应发生。

结论
   吡罗昔康是一种强效的NSAIDs药物,由于不良反应限制了口服剂型的应用。通过将其口服制剂改成外用贴片后,由于贴片可以直接作用于患处,并?#31227;?#29420;特的Patch剂型(储库型透皮控释贴片)设计使得药物可在?#26893;?#38774;组织发挥疗效同时避免了全身不良反应旧。该剂?#28034;?#20419;进药物透过皮肤,?#20013;?#21457;挥药效48 h。
   众所周知,与关节炎有关的不同类型的炎症常发生在滑膜的毛细血管?#33450;А?#30001;于滑膜组织的增生或滑膜液的蓄积,会引起关节肿胀等临床症状。由于滑膜液给关节组织提供氧气及营养,并排泄一些废物,因此它被看作在关节炎治疗中,药物发挥治疗作用的主要靶器官。一项膝关节炎手术患者的研究表明,使用吡罗昔康贴片后吡罗昔康在患者滑膜液中的浓度与吡罗昔康口服给药相?#20445;?#20294;血药浓度?#23545;?#20302;于口服给药。研究表明吡罗昔康使用后药物浓度高度集中在?#26893;?#38774;组织,关节滑液中药物浓度是血药浓度的50倍。提示吡罗昔康贴片对患者的疗效与口服给药相?#20445;?#19988;不会产生困扰医生和患者多年的胃肠道不良反应。
   本研究以双氯芬酸乳胶剂为对照,对吡罗昔康贴片治疗骨关节炎患者的有效性和安全性进行了研究。结果表明,吡罗昔康贴片可有效缓解休息痛、活动痛、压痛、肿胀等症状,作用起效快,优于阳性对照药物双氯芬酸乳胶。本研究同时证实吡罗昔康贴片?#26893;?#30382;肤刺激反应小,安全性好。