素比伏替比夫定片

摘要: 慢性乙型肝炎是世界范围内第9位最常见的死亡原因,其传染性比艾滋病要大50~100倍。治疗从乙型肝炎转为慢性时开始,治疗的主要目的是抑制乙型肝炎病毒的复制,防止不可逆的肝损伤的发生。随着愈?#20174;?#22810;的核苷酸类似物用于临床,一方面慢性乙型肝炎抗病毒方案不断得到优化,而另一方面核苷类似物的耐药问题也日益突出。替比夫定的出现,为临床治疗慢性乙型肝炎提供了更多的选择。

   慢性乙型肝炎由肝炎病毒?#26131;?#30340;双螺旋环状封闭DNA病毒引起,是世界上第9位最常见的死亡原因,世界范围内每年死于乙型肝炎的估计有100~200万人,丽我国每年因肝病死亡人数约30万人。乙型肝炎病毒(HBV)主要在肝细胞内通过RNA介导的逆转录进行复制。治疗的主要目的是抑制HBV复制,防止产生不可逆肝损伤。虽然目前核苷类药物能有效地抑制乙型肝炎病毒的复制,然而随着时间的延长耐药性变异的问题也日益突出。2006年10月25日,美国食品与药物管理局批准了替比夫定(telbivudine)用于治疗慢性乙型肝炎。由于替比夫定呈现强的选择性和特异性抗HBV复制活性,而对人DNA聚合?#32925;?#24433;响,因此替比夫定的出?#27835;?#20020;床治疗慢性乙型肝炎提供了新的选择。为了让广大医务工作者及患者了解本品,本文对其药理作用、毒性研究、药物动力学、用法用量、不良?#20174;Α?#33647;物相互作用及临床应用等进行综述,为临床用药提供参考。

1、药理作用
   替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物,具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化,转化为具有活性的三磷酸盐?#38382;劍?#19977;磷酸盐在细胞内的半衰期为14 h,替比夫定一5,_三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶的天然底物——胸腺嘧啶一5,三磷酸盐竞争,抑制该酶活性,替比夫定一5『三磷酸盐渗入病毒DNA可导致DNA链合成终止,从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条?#20174;?#31532;二条链合成的抑制?#31890;?#32780;且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定一50三磷酸盐即使在浓度达到100 tzmol·L-1?#20493;?#20154;细胞DNA聚合酶a、8或7也没有抑制作用。本品不被艾滋病毒核苷类逆转录酶抑制剂地丹诺新和司他夫定所拮抗,对人免疫缺陷病毒I型无活性,而且不拮抗阿巴卡韦、地丹诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。

2、毒性研究
2.1 遗传毒性 在体内和体外试验中,替比夫定未显示出遗传毒性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验?#24418;?#26174;?#23616;?#26579;色体断裂,这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞试验,而且替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。
2.2 生殖毒性 生殖毒性研究中,雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时未观察到有损害生育力的证据。在临床前研究中,替比夫定无致畸性,且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。
2.3 致癌性 动物实验显示,替比夫定没有潜在的致癌性,在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中,暴露剂量最高达到人体剂量的14倍时,没有发现致癌性。

3、药物动力学
   健康志愿者与慢性乙肝患者服用替比夫定的药物动力学相似。在服用1~4 h(中值为2 h)后,替比夫定最大血药浓度(Cmax)为(3.69±1025)/lg·mI。(26.1±7.2)p.g·h·mL一,低谷血药浓度为0.2~o.3ug·n1L~。600 m91次·d~,连续给药5~7 d后达到稳态浓度,药物半衰期为15 h。单剂600 mg服用时,食物[高脂肪(~55 g)、高能量(~950 kcal)食物]不影响替比夫定的药物动力学。体外试验表明替比夫定与?#25628;?#27974;蛋白结合?#23454;?3.3%),口服后,本品在血液中被血浆和血细胞分开,并迅速在周围组织中?#26893;肌?#26367;比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用:CYPlA2、CYP2C9、CYP2C119、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的?#38382;?#36890;过肾脏排出,因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径,所以中重度肾功能不全或正进行血液?#32925;?#32773;应相应调整剂量和服用方法。
   通过对42名年龄在18~40岁的健康志愿者进行药物动力学研究发现,在单次口服200、400、600、800 mg片剂后,受试者的达峰时间分别为2.50、2.00、2.00和2.50 h,半衰期的平均值分别为(43.3±15.2)、 (49.1±14.4)、(39.4±12.1)、(46.7±20.8)h,血药浓度平均值分别为(1 753.2±389.0)、(2 586.7±871.4)、(3 703.6±l 219.O)和(3 454.6±953.9)ng·n1L一,曲线下面积的平均值分别为(1 2843.2士2 925.6)、 (22 948.9-A-_5 721.0)、 (26440.5±8 938.1)和(28 820.9土7 912.9)ng·h 1·mL 1,血浆清除率(600 mg)为(6 545.6±1 504.4)mL·h;多?#32963;?#33647;后的稳态药物动力学研究结果显示,在600 mg·d“的给药剂量下,连续给药8 d后,平均稳态药时曲线下面积为(26 123.9±71 96.3)ng·h“·mL一,平均血药浓度为(1 088.5±299.8)ng·HlL~,血药达峰浓度和曲线下面积蓄积因子分别为(1.024-0.21)和(1.23±0.26)。

4、适应证
   用于有病毒复制证据?#32422;?#26377;血清转氨酶(ALT或AST)?#20013;?#21319;高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。

5、用法用量
   ①成人和青少年(≥16岁):本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg·次-1,1次·d-1,口服,餐前或餐后均可,不受进食影响。②肾功能受损者:本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者,对于肌酐清除率≥50 mL·min的患者,无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率30~49mL·min叫的患者,600 mg·次~,2 d·次一,<30 mL·min。(无须?#32925;?的患者,600 mg·次~,3 d·次,终末期肾病者,600 mg·次,4 d·次~。

6、不良?#20174;?br />    在临床研究中,替比夫定的耐受性良好,大部分不良?#24405;?#20026;轻?#28982;?#20013;度。常见不良?#20174;?#20026;虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。

7、注意事项
   ①本?#26041;?#27490;用于已证实对替比夫定及本品的其他任何成?#27490;?#25935;的。②患者停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重,包括停止使用替比夫定。因此,停止乙肝治疗的患者应密切监测肝功能,若必要,应重新进行抗乙肝治疗。③对于肾功?#33527;?#30861;或潜在肾功?#33527;?#30861;风险的患者,使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些患者应密切监测肾功能并?#23454;?#35843;整剂量。④本品通过肾小球?#26031;?#21644;肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄,故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。本品与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加本品或合用药物的血清浓度。⑤单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和?#29616;?#30340;伴有脂肪变性的肝肿大,包括致命?#24405;"?#22240;为对发育中的?#27515;?#32986;胎的危险性尚不明确,所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

8、临床应用
   2006年在AASLD年会上公?#21058;似?#20170;为止规模最大的慢性乙肝治疗药物的全球性注册试验——GLOBE研究104周的结果。该试验研究对象为HBeAg阳性或阴性的慢性肝功能代偿性乙型肝炎患者,年龄16~70岁,均未曾应用过核苷类似物治疗。该研究一共包括1 367例患者,其中HbeAg阳性患者92l例,HbeAg阴性患者446例。将筛选合格的患者按1:1随机?#27835;?#20004;组,分别服用替比夫定600mg·d_1和拉米夫定?#21442;考粒?#21450;拉米夫定100 mg·d_1和替比夫定?#21442;考粒?80例患者被随机分配服用替比夫定,其中HbeAg阳性患者458例,HbeAg阴性患者222例,687例患者被随机分配服用拉米夫定,其中HbeAg阳性患者563例,HbeAg阴性患者224例。替比夫定组和拉米夫定组患者在年龄、性别、体重、基线HBV DNA水?#20581;BV基因型、基线ALT水平等方面均具有可比性。结果显示,对于HbeAg阳性患者,替比夫定可迅速、?#24535;?#38477;?#31361;?#32773;HBV载量,12周?#20493;訦BV的抑制效果已经显著优于拉米夫定治疗组,替比夫定治疗52周的治疗应答率、组织学应答率、HBV DNA较基线下降值和HBV DNA PCR检测不到?#31034;?#26174;著高于拉米夫定组。而104周时接受替比夫定治疗的HbeAg阳性患者保持了在52周时的所有病毒学疗效指标优势,同时达更好的ALT复常率。对于HbeAg阴性患者,8周时替比夫定组HBV载量的下降显著大于拉米夫定组,治疗52周时HBV DNA与基线相比下降的平均?#23548;癏BVDNA PCR检测不到的百分比分比与拉米夫定相比具有显著优势,而且这一优势可?#20013;?#21040;104周。而且试验显示,替比夫定具有良好的安全性,耐药及因耐药导致的病毒学反弹在治疗48、104周时均显著少于拉米夫定组。
   为满足中国SFDA规定的注册试验要求,在?#21754;潜本?#21644;上海等18?#20057;?#38498;进行了一项中国Ⅲ期临床研究。本临床研究与GLOBE研究的入选标准?#26696;?#33647;方案相同。入选的332例慢性乙肝中国患者中HbeAg阳性患者290例,HbeAg阴性患者42例,167例患者被随机分配服用替比夫定,其中HbeAg阳性患者147,阴性者20例,165例患者被随机分配服用拉米夫定,其中HbeAg阳性患者143例,阴性者22例。结果HbeAg阳性患者在治疗8周时两组患者的血清HBV DNA水平已有差异,随着治疗时间延长两组差异更显著,替比夫定组血清HBV DNA达到PCR检测不到水平的患者比例?#20013;?#39640;于拉米夫定组,HbeAg转阴在替比夫定组较拉米夫定组更常见,替比夫定组52周时ALT复常率也明显高于拉米夫定组。HbeAg阴性患者替比夫定较拉米夫定组具有更高的治疗应答率和ALT复常率。因此,乙肝中国患者经1年治疗后,替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效优于拉米夫定,而且安全性和耐受性良好。初步临床研究已证实,替比夫定具有良好的临床疗效,而且安全性和耐受性良好,为临床治疗慢性乙型肝炎提供了更多选择。