根据2006年9月在美国旧金山召开的第46届抗微生物制剂和化疗药交叉科学大会上公布的数据,下一代的广谱头孢类抗生素ceftaroline对于治疗复杂皮肤和软组织感染(cSSSI)高度有效。和金标准治疗药物万古霉素相比,ceftaroline的治疗可获得更高的临床治愈率和微生物学反应率。在接受评价的患者中,ceftaroline和万古霉素的临床治愈率分别为96.7%和88.9%。ceftaroline的安全?#31908;?#22909;,安全谱和万古霉素类似。

开发背景
cSSSI多由金黄色葡萄球菌和化脓?#31908;?#29699;菌引起,但其他多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都可引起cSSSI。而且,随着细菌耐药性的提高,特别是甲氧西林耐药性金葡菌(MRSA)对抗生素的研发提出了挑?#20581;?#30446;前常用的抗MRSA的抗生素为万古霉素和linezolid,但这两种抗生素对革兰氏阴性菌的活性都比较弱。
Ceftaroline是第四代头孢类抗生素,对MRSA,多药耐药肺炎链球菌和多种革兰氏阴性菌都有抗菌活性。可以使临床医生不必使用联合用药即可对付多种病原菌感染。2006年3月,FDA给予Ceftaroline治疗MRSA感染快速审批资格。
Ceftaroline由美国Cerexa公司开发,?#38665;?#21496;2006年12月已被Forest Laboratories Inc公司收?#28023;?#24635;收购金额达5.8亿美元。?#38665;?#21496;主要产品就是ceftaroline,此外还有一个处于临床前阶段的抗生素。由此可见Forest公司对ceftaroline寄予的厚望。Ceftaroline是武田化学工业公司开发的抗生素化合物PPI–0903M的水溶性前药,可肠道外给药。体外研究显示,ceftaroline的活性代谢物PPI–0903M对于包括MRSA、中介度耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐linezolid金黄色葡萄球菌和PRSP都有极佳的抗菌活性。值得注意的是,PPI–0903M对MRSA、VISA、VRSA和PRSP的体外抗菌活?#26434;?#19975;古霉素和linezolid相?#34987;?#26356;优。而且对于常见的革兰氏阴性菌也有很好的抗菌活性。作为β-内酰胺类抗生素,ceftaroline的靶点也是青霉素结合蛋白(PBPs),抑制细菌细胞壁的合成。但和其他β-内酰胺类抗生素不同的是,ceftaroline对PBP2A有更高的亲合力? PBP2A存在于MRSA,因此对MRSA有活性。目前还没有观察到对PPI–0903M耐药的 MRSA。
2004年5月开始I期临床试验,9月成功完成。治疗cSSSI的Ⅱ期临床试验于2005年10月开始,试验结果在46届抗微生物制剂和化疗药交叉科学大会上公布。

Ⅱ期临床试验疗效?#27835;?br /> 本次试验有100名患者参加,这些患者有?#26893;?#21644;全身cSSSI感染症状和体征。患者随机?#27835;?#35797;验组(67人)和比较组,试验组的给药方?#32925;?#38745;脉注射ceftaroline 600mg每日两次,比较组的给药方?#32925;?#38745;脉注射万古霉素1g,每日两次,如果有革兰氏阴性菌感染可加用氨曲南1g每日3次,如果是除了MRSA以外的革兰氏阳性菌感染可加用(或转为使用)对青霉素酶具有抗性的青霉素类抗生素。
试验的首要终点是具有临床评价意义病人(CE)和临床校正后的意向治疗病人(cMITT)在治疗7-14天后的临床治愈率和微生物学反应率的差异。所谓意向治疗病人是指试验中所有接受随机分配采用某种治疗的病人都进入?#27835;觶?#19981;论他们是否完成了治疗或接受何种治疗,也不论他们实际上是否留在研究中直至研究终止,或从试验中退出。假设所有研究对象?#21058;?#22312;他们被随机化分配的那个组中,并从进入研究的所有对象那里收集资料以及对这些资料进行?#27835;觥?#20004;组病人的平均年龄都为42岁,57%为男性,最常见的感染是脓肿,其次是蜂窝组织炎,最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌。比较组的病人21.9%接受氨曲?#32454;?#21161;治疗,3.1%最后转为青霉素酶具有抗性的青霉素类抗生素进行治疗。
结果,接受ceftaroline有更高的临床治愈率,具有临床评价意义病人的临床治愈率在试验组和比较组分别为96.7%和88.9%, cMITT病人的临床治愈率在试验组和比较组分别为88.1%和81.3%。
MRSA感染患者的临床治愈率在ceftaroline组为80%(4/5),在比较组为100%(5/5)。而甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染患者ceftaroline组的治愈率要高于比较组,分别为100(25/25)和91.7%(11/12)。两个组在治疗结束后21-28天都各有一名病人复发。

 万古霉素±氨曲南 ceftaroline
临床治愈率(病人数量)
CE 24/27(88.9%) 59/61(97.7%)
cMITT 26/32(81.3%) 59/67(88.1%)
微生物学反应率(病人数量)
ME 18/21(85.7%) 40/42(95.2%)
mMITT 21/27(77.8%) 43/51(84.3%)
临床复发率(%)
临床复发率 1/23(4.3%) 1/57(1.8%)

 
更高的微生物学反应率
ceftaroline组的微生物学反应率更高,ME病人群体ceftaroline组和比较组微生物学反应率分别为95.2%和85.7%。mMITT病人群体ceftaroline组和比较组微生物学反应率分别为84.3%和77.8%。

很好的耐受性
Ceftaroline的耐受?#31908;?#22909;,安全性和万古霉素类似。Ceftaroline组和比较组总的不良反应发生率分别为61.2%和56.3%,严重不良反应的发生率两组分别为4.5%和6.3%。由于不良反应而退出试验的发生率两组分别为4.5%和3.1%。两组中都没有病人出现威胁生命的不良反应。最常出现的不良反应是结晶尿(试验组和比较组分别为9.0%和15.6%),肌酐磷酸酶增高(7.5%和6.3%),ALT升高(6.0%和12.5%),AST升高(6.0%和9.4%),头痛(6.0%和6.3%),失眠(6.0%和6.3%)和恶心(6.0%和0%)。
该产品已经开始Ⅲ期临床试验。